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9月5日凌晨3点，西甲第4轮迎来一场重头戏，皇家马德里客场挑战皇家贝蒂斯。比赛伊始，双方就展开激烈对攻。维尼修斯与赫伊森先后击中门框，姆巴佩更是在近在咫尺的空门机会中遗憾失手。下半场帕罗特抓住角球机会补射得手打破僵局。尽管埃斯皮曾用一记精彩的倒钩破门，但因越位在先被判无效。比赛最后时刻，维尼修斯创造点球机会，可惜姆巴佩再次错失良机，最终卫冕冠军0-1吞下赛季首败。
开场仅7分钟，安东尼的远射被库尔图瓦稳稳抱住。第9分钟，皇马发动快攻，邓弗里斯做球给维尼修斯，后者半转身的弹射偏出目标。第15分钟，姆巴佩精准过顶传球，居莱尔横传至后点，维尼修斯的射门重重砸在立柱上。主队同样不遑多让，第18分钟安东尼的内切射门经折射后仍被库尔图瓦奋勇扑出。
上半场临近结束时，皇马连续获得角球机会。先是贝林厄姆势在必得的头球被贝蒂斯门将神奇化解，随后赫伊森的头槌又击中横梁上沿弹出。两队以0-0的比分回到更衣室。
易边再战后，姆巴佩禁区外尝试远射偏出。第81分钟，贝蒂斯利用角球机会打破僵局，主队球员的头球攻门被库尔图瓦扑出，帕罗特机敏补射打入制胜球。比赛尾声阶段，皇马获得扳平良机，但姆巴佩主罚的点球被巴列斯扑出。经过VAR复核，裁判认定双方球员都存在提前进线违规，皇马未能获得重罚机会。全场比赛结束，客场作战的皇家马德里一球小负皇家贝蒂斯，遭遇新赛季首场败仗。
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